top of page

Acerca de

dna-helix-structure-closeup.jpg

Fabry Hastalığı*

Fabry Hastalığı Nedir?

Fabry hastalığı, ilk olarak 1898 yılında William Anderson ve Johannes Fabry tarafından tanımlanmış olan genetik bir lizozomal depo bozukluğudur [1]. Fabry hastalığı, X kromozomu üzerindeki alfa galaktosidaz A (αGAL A) enzimini kodlayan GLA geninde zararlı bir mutasyonun varlığından kaynaklanır, bu da enzimin substratının ilerleyici birikimi ile sonuçlanır[2]. Bunun sebebi, enzim üretimini kontrol eden X kromozomunun Xq22 bölgesindeki bir mutasyon dolayısıyla α-galaktosidaz (α-Gal) A enziminin eksikliğidir (veya yokluğudur) [3,4].

 

Hastalıkta gözlenen patolojiden ağırlıklı olarak globotriaosylceramide (Gb3) ve globotriaosylsphingosine (lysoGb3) gibi türevlerinin birçok farklı hücre tipinde birikmesinin sorumlu olduğu düşünülmektedir. Lizozomal Gb3 birikimleri en çok endotel, kardiyomiyosit, periferik nöronlar ve çeşitli renal hücre tiplerinde belirgindir [5,6].

Fabry Hastalığının Alt Tipleri Nelerdir?

Hastalık, en sık olarak enzim aktivitesi olmayan erkeklerde görülen şiddetli, klasik bir fenotip ve genellikle daha hafif, klasik olmayan bir fenotipe ayrılabilir. Klasik Fabry hastaları genellikle nöropatik ağrı, kornea verticillata ve anjiyokeratom gibi karakteristik Fabry semptomları ile başvurur. Uzun süreli hastalık belirtileri arasında hipertrofik kardiyomiyopati, kardiyak ritim bozuklukları, ilerleyici böbrek yetmezliği ve inme bulunur [7].

​

Geç başlangıçlı veya atipik Fabry hastalığı olarak da adlandırılan klasik olmayan Fabry hastalığı, hastaların genellikle daha az ciddi şekilde etkilendiği ve hastalık belirtilerinin tek bir organla sınırlı olabileceği daha değişken bir hastalık seyri ile karakterize edilir. Klasik olmayan hastalığı olan erkekler tipik olarak rezidüel enzim aktivitesine ve deasetillenmiş substratın (globotriaosylsfingosine [lyso-Gb3]) daha düşük seviyelerine sahiptir [8].

Fabry Tanısı Nasıl Konulur?

Fabry hastalığı tespitinde enzim aktivitesi (plazma, lökositler, filtre kağıdına alınmış kuru kan örnekleri, fibroblast kültüründe alfa galaktozidaz-A enzim aktivitesi ölçümü spektrofluorometrik yöntemle hesaplanır[10]), gen analiz değerlendirilmesi (dot-blot, reverse dot-blot gap polimeraz zincir reaksiyonu, restriksiyon enzimleriyle mutasyon saptanması, denatüre yüksek performans sıvı kromotografisi ile sekans analizi, denature gradient jel elektroforezi, mikroarray analizi ve DNA dizi analizi yöntemleri[11]) ve biriken metabolitlerin kanda ya da dokularda ölçümü kullanılır. Ayrıca tanıda idrar sedimentine bakılması, proteinüri ölçülmesi ve böbrek fonksiyon testleri de yönlendiricidir [9].

Kadın Fabry hastalarının X kromozomları üzerinde alfa galaktozidaz-A kodlayan genlerdeki inaktivasyonun rastgele olması sebebiyle, heterozigot etkilenen kadınlarda ölçülen enzim düzeyi normal sınırlarda olabilir. Bu nedenle, kadınlarda Fabry Hastalığından şüphelenildiğinde GLA gen mutasyon analizi istenir [12].

Fabry Hastalığının Tedavileri Nelerdir?[2]

  • Fabry Hastalığı Tedavi Seçenekleri Nelerdir?

  • Enzim Replasman Tedavisi

  • Farmakolojik Şaperon Tedavisi

  • Preklinik çalışma aşamasındaki tedavi seçenekleri

  • Yeni Nesil Enzim Replasman Tedavisi

  • Substrat Redüksiyon Tedavisi

  • mRNA ve Gen Tedavisi

*Kaynak: 

 

  1. Meikle, PJ et al. JAMA 1999;28:249–54

  2. van der Veen SJ, Hollak CEM, van Kuilenburg ABP, Langeveld M. Developments in the treatment of Fabry disease. J Inherit Metab Dis. 2020;43:908–921. https://doi. org/10.1002/jimd.12228

  3. Gal A et al. In: Mehta A et al. editors. Fabry disease: perspectives from 5 years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis Ltd; 2006;Chapter 33

  4. Lemansky P et al. J Biol Chem. 1987;262:2062–5

  5. Askari H, Kaneski CR, Semino-Mora C, et al. Cellular and tissue localization of globotriaosylceramide in Fabry disease. Virchows Arch. 2007;4:823-834

  6. Valbuena C, Leitao D, Carneiro F, Oliveira JP. Immunohistochemical diagnosis of Fabry nephropathy and localisation of globotriaosylceramide deposits in paraffin-embedded kidney tissue sections. Virchows Arch. 2012;2:211-221.

  7. Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM: A-galactosidase a deficiency: Fabry disease. In: The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases, edited by Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G, New York, McGraw-Hill, 2014

  8. Smid BE, van der Tol L, Biegstraaten M, Linthorst GE, Hollak CE, Poorthuis BJ: Plasma globotriaosylsphingosine in relation to phenotypes of Fabry disease. J Med Genet 52: 262–268, 2015

  9. Biberoğlu G. Fabry hastalığında laboratuvar tanı yöntemleri. Turkiye Klinikleri J Pediatr 2012; 21 Suppl: 24-7.

  10. Winchester B, Young E. Biochemical and genetic diagnosis of Fabry disease. In. Mehta A, Beck M, SunderPlassmann G, eds. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. 1st ed. Oxford: Oxford Pharma Genesis, 2006.

  11. Ezgü F. Lizozomal depo hastalıklarının tanı, izlem ve tedavilerinin düzenlenmesinde moleküler analizlerin önemi. J LSD 2010; 2(1);40-3.

  12. Linthorst GE, Hollak CE, Korevaar JC, Van Manen JG, Aerts JM, Boeschoten EW. Alpha-Galactosidase A deficiency in Dutch patients on dialysis: A critical appraisal of screening for Fabry disease. Nephrol Dial Transplant 2003; 18(8):1581-4.

bottom of page